【資訊】生物晶片

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瓶瓶

無名的勇者

電梯直達

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發表於 06-3-21 22:53:14 |只看該作者 |降序瀏覽大字中字小字正體化简体化

　　本版怎麼說也是學習課業的，來個有關現在生物最熱門的產業：）

　　[COLOR="YellowGreen"]生物晶片是台灣生物科技的明星產業，然而台灣的發展契機究竟在哪裡呢﹖

　　台灣政府視生物科技為這一世紀的明星產業，政府至今相關研發經費投入超過3000億元。號稱自1998年起5年內將投注新台幣100億元全力輔助發展，許多傳統製藥或食品業開始轉型，搶搭生技列車。然而新加坡政府於2000年底提出未來3年投注100億美金發展生物科技的差距，台灣100億新台幣的額度則相形弱勢，再以竹科四期竹南生技專業園區的入區審核與配地原則嚴苛。相較中國大陸已在上海、北京、廣東三地設立生技園區，且地方政府籌資50%輔助設廠的優惠條件。台灣生物科技發展，也會因籌資不易與優惠條件不佳等因素居於劣勢，無法吸收外資與生技人才的返台。幸好的是台灣的大學與醫學院已量產足夠優秀的生技研發人才，而政府若能改變現有的決策方式，增加研發經費與輔助設廠的優惠條件，選定發展策略與目標，整合資源便可以突破現階段的窘況，台灣生技產業的發展將會有未來。

　　目前，生物晶片是台灣生技業中投入較多廠家新的明星產業。生物晶片的潛力就如同今天發展成功的將龐大數量資料微縮數位化成體積相當小的空間使用，生物晶片未來將運用在生命科學並結合IC的運用，預估將擴展適用的範圍將非常龐大，未來的商機也將顯現。台灣生物科技發展自1998年起由政府大力輔助發展，不過卻在大陸的優惠條件與新加坡投入龐大經費超越的資源下，產生誘因不足的瓶頸現況，已有業者耽憂如果沒有正視競爭力已不如別人的情勢，台灣生物晶片生技業將無法長大，甚至被迫出走。本文根據生物晶片與國內外生物晶片發展狀況介紹。

[COLOR="Yellow"][SIZE="4"]生物晶片

　　根據統計，生物晶片是生技業中的明星產品，今年的產量可達１００萬顆，產值達１億美元，但預估到了公元２００２年產量將可暴增至五億顆，產值可達３０億美元，成長率高達三十倍。全球生物晶片在1995年展開研發熱潮，美國挾基因發展與半導體產業成熟獨步全球，生物晶片產業初期在美國即有200餘廠家投入此熱潮，至目前為止，有20家具大型規模。

　　DNA晶片對於生物科技產業的發展可媲美當年亨利褔特所組織的汽車生產線對汽車工業的大革命，或是類似半導體對於電腦工業的革命性發展。總之，DNA晶片是結合生物、電腦、機械等領域的研究人員所發展出來的最新生物科技，因此帶動了人類基因功能的自動化分析。DNA晶片對於基因的檢測具有快速分析、準確率高以及可以同時大量檢測基因的優點，因此改變了從前研究人員終其一生只鑽研一種基因的研究方式。

　　DNA晶片的原理是將數千或數萬點(spot)，單股的DNA又稱探針(probe)，主要有兩種來源:核甘酸oligonucleotide和已經存在於基因庫中的互補核甘酸cDNA。以高密度的方點製在拇指般大的晶片上，其材料可能為玻璃片或是尼龍薄膜。方法之一的寡核甘酸晶片主要是由Affymetrix(位於加州的Santa Clara)這家生技公司所製造。他們主要是利用DNA的A、T、C、G四種鹼基，用類似築摩天高樓的方式，一個個不同的組合，築上約20~25個(層)寡核甘酸。方法二的互補核甘酸的晶片主要是利用從病人的檢體或是其他的生物體抽取出的已知的互補核甘酸，然後將這些互補核甘酸點在晶片上。

　　不同的生技公司用不同的方法將這些互補核甘酸點上去，各有其優缺點，例如:Incyte公司利用細斜狀(pin)將極其微量的互補核甘酸點上，或Rosetta Inpharmatics公司利用inkjet的方式去點互補核甘酸。最後將所欲偵測之樣品與晶片進行雜合作用(hybridization)，之後再由探針(probe)上之標幟物(例如：螢光、放射物質、酵素呈色等)進行電腦掃描以及資料分析。

　　除了DNA以外，蛋白質(proteins) 、抗原(antigen)、抗體(antibody)也可以放在晶片上，因此許多生物晶片公司正在用他們研發出來的產品去實行範圍廣大的研究。

[COLOR="yellow"][SIZE="4"]生物晶片的應用

　　DNA晶片的應用範圍廣泛，可應用於細胞生化學的研究及疾病診斷上等等。(例如：癌症腫瘤學上的臨床診斷或者在各種不同病毒感染疾病的診斷，像是AIDS和腸病毒的診斷。)藉以得到快速又正確的診斷，以節省大量的人力及物力，並且可以搶在第一個時間點上救病人，以期做到早期發現，及早治療的功效。除了DNA外，蛋白質和一些細胞中的藥品之接受器(Receptors)也可放在晶片上，所以以下將這些晶片統稱生物晶片。生物晶片的10種以上的不同用途。

　　(1)基因表現的藍圖(Gene expression profiling):部分的疾病通常會牽涉到多數基因的變化，而為了要了解在病人和正常人體中的蛋白合成的差異，就必須要觀察不同時間點上這些多數基因的表現。而經由這許多時間點上基因表現的形式，研究人員可以去了解我們複雜的人體如何去產生各種不同類型的蛋白。這種用途的生物晶片就是類似電流的示波器之功用。為了完成這種基因表現的藍圖，研究人員必需準備許多新鮮的細胞檢體，所以這類型的研究就必需用到非常高密度的DNA晶片，類似Affymetrix公司的Gene Chip系統。

　　(2)毒理學上的分析(Toxicology Analysis):DNA晶片也可以用來檢測有機毒物對芋些特定基因的表現，例如那些和肝臟毒害有關的基因。Affymetrix公司的發言人也聲明這方面應用的晶片已經成為他們公司的新重點產品。他們已經集結了許多專家的意見去收集那些最有可能代表某些人體器官毒素的基因，以期能快速分析一些有毒物質對人體所產生的影響。

　　(3)基因的定序(Gene Sequencing):晶片有一天可以用來做大量的基因定序和發現的工作上。一家叫Hyseq的公司(位於加州的Sunnyvale)是第一個把DNA晶片應用在基因定序上的公司。整個方法的原理是把所有可能的核醣核酸基的可能排列放在晶片上，然後將未知的基因放在晶片上，應該只有順序完全相同的探針可以與之互補，因而得知未知基因的定序。但是最大的問題是可定出順序的長度。依常理推斷，定出一個mer需要4種組合(A，T，C，G)，而二mer是16種組合，依些類推要定出5mer則需要45(1024)的探針。而Hyseq公司的策略是使用兩步策略，一般長的未知的DNA片段先放在第一片DNA晶片上，而先找出5mer的互補，然後將此晶片暴露在第二組的各種不同的5mer的溶液中，將會和其他不曾互補的DNA片段產生互補，然後應用電腦程式輔助可將一段段10mer的片段組成一長串的DNA定序。

　　(4)單一核醣核酸的多形性的檢定(SNP Identification):要找到個體的基因型態(genotype)以期知道個體的多形性(polymorphisms)是許多晶片公司的目標。但是為了要做這類型的工作，第一步就是需要做大量的基因定序的工作。所以利用Hyseq公司發展的DNA定序晶片，正在建立自己的基因多形性(geneticpolymorphisms)的資料庫。此公司並和加州大學舊金山分校合作將目標鎖定在心臟血管疾病的個體上。他們期望能於一、二年之內將這種測定單一核醣核酸的多形性檢定用的晶片推向市場。

(5)法醫學上的應用(Forensics):由於DNA晶片的檢定快速，準確且易於攜帶，不久的將來或許可以成為法醫現場辦案的工具之一。

　　(6)免疫反應分析(Immunoassays):有些晶片公司發展的技術是可以將DNA以外的東西放在晶片上，例如：利用抗原、抗體之間的緊密結合，以期用來做一些免疫反應上的分析。目前已知，前述的Illumina公司和Nanogen公司均對此項產品的應用，產生高度的興趣。

　　(7)蛋白質晶片(Protein chip):既然抗原、抗體可以放在晶片上，為什麼蛋白質(proteins)不能？事實上，一家叫Ciphergen公司正在用他們研發出來的產品—“protein chip”晶片去實行範圍廣大的蛋白生物學上的研究。

　　(8)生物武器的偵測(Combat Biowarfare):過去這幾年，美國國防部已經提供上百萬元的經費給一些生技公司，希望能找出一些對付生物武器的工具。但首先必備的是如何偵測和檢定它。所以，Nanogen公司已經收到國防部給的超過七百萬美金經費，去研發一種可攜式系統(例如：DNA晶片)，以期在戰場上可以快速、準確的檢定有害的生物武器。

　　(9)藥物的篩選(Drug screening):Illumina公司相信藥品和它的接受器(receptors)之間的結合也可以被應用上晶片，就類似DNA和互補探針之間的緊密結合一般。這種晶片的推出後，以期可以達到節省藥品篩選所耗費許多的時間和經費。

　　(10)電話硬體上的應用(hard drives and microprocessors):不管你相不相信，Nanogen公司的子公司(Nanotronics公司)已經擁有這個專利權，可將這種DNA晶片技術應用到電腦上。由於利用DNA的自我組合性(Self-Assembles)，就是類似電腦程式的語言。所以合成的片段DNA可以結合在一些不是生物的物質上，例如一些光源或是一些微電子的零件上，以期利用DNA的這種特性，將這些物質帶到特定的位置上，而達成目標。

[COLOR="yellow"][SIZE="4"]國外生物晶片生技公司

　　由於DNA晶片的未來遠景看好，市面上有許多生技公司投入其生產中。以下介紹和分析全美四大DNA晶片生產公司：Affymetrix公司、Illumina公司、Nanogen公司及Sequenom公司，其中產品的優缺點及其遠景。

　　Affymetrix公司(位於加州的Santa Clara):談到DNA晶片的技術時，你一定要先知道Affymetrix這家公司。Affymetrix公司是全美第一家發展DNA晶片技術的公司，並且擁有DNA晶片製造技術的專利權。正是因為它擁有這些第一，讓它在DNA晶片製造和銷售的市場上佔有不容忽視的競爭潛力。

　　目前這家公司正全力推行許多不同的行銷策略，以期讓它名下的產品（Gene Chip oligonucleotide arrays）這種DNA晶片能成為領先其他公司並且成為顧客使用DNA晶片的最佳選擇。其中一種叫做“Easy Access”的行銷策略，它是延襲有名的”Gillette”可換式安全刮鬍刀的行銷策略，所以Affymetrix公司所獲得的部分營利也是來自出售大量的可丟棄式的DNA晶片，而且比刮鬍刀片更好的是，DNA晶片絕對是只能用一次，絕不可能重複使用。

　　此外為了要吸引一些學術界的專業研究人員去購買他們的產品，Affymetrix也已經和美國的國家癌症中心(National Cancer Institute)簽約，可讓他的顧客以較優惠的價格(discount)去享用這機構某些服務和設備。此外，這家公司已經將他們的營利又投入基本DNA晶片的研發，和擴張廠房去應付其現有的訂單。除了這項“Gene Chip oligonucleotide arrays”之外，這家公司還擁有其他的DNA晶片專利權，其中包括”spotted cDNA arrays”點狀式互補性DNA晶片，其晶片上具有超過400種不同的DNA探針(probes)。許多其他的DNA晶片的生技公司，若是要採用類似的技術時，都必須要付費給Affymetrix。總之，由於專利權擁有和行銷策略的成功，這家公司的前景應是指日可待，投資人若是有興趣投入DNA晶片的發展市場，Affymetrix公司應是不錯的選擇。

　　Nanogen公司(位於加州的San Diego):從1993年設廠以來Nanogen公司一直快速的致力於發展電子DNA晶片的技術。今年夏天公司會將它的DNA晶片產品和其相關的硬體設備推出試驗。此外，Nanogen公司的產品最大的特色在於它的自由度大。顧客可以自由選擇他們想要的DNA片段放在晶片上，利用電腦只要花上幾個小時，顧客就可以設計一片自己想要的DNA晶片。

　　此外，他們的產品可放上25萬個探針在只有一平方公分的晶片上，並且晶片的面積也還比Affymetrix公司的產品小，另外由於利用電子吸引力的原理，它們的DNA晶片在做雜交(Hybridization)時只需要15秒就可以完成。由於以上的優點，可以快速又大量的檢測檢體，Nanogen公司正大力推廣應用他們的產品在法醫學上去檢定犯罪證據，而此公司已經從National Institute of Justice得到一百萬美金的研究經費。由於這是一家年輕的公司，他擁有以上提到的這許多特色足以和其他DNA晶片製造公司競爭，聰明的投資人不妨繼續好好的觀察它的動向。

　　Sequenom公司(位於加州的San Diego):是一家跨國的公司，工廠位於美國而辦公室在德國，而他們的產品將於今年的後半年正式上市。由於本產品特殊的偵測技術是一種利用雷射光激發不同重量的檢品，然後經過一台質量光學測定儀，這系統允許你檢定出只有一個分子大小的差別來，因此它可以應用到做大規模的篩選人類族群中單一核醣核酸的個體差異(SNPs)(single nucleotide polymorphisms)。此外，這個系列檢測一個檢品只需3.5秒，也是相當快速，但它的產品的面積、體積仍然過大，有待改進。這也是一家相當年輕有特色的DNA晶片生技公司，值得投資人密切觀察。

　　Illumina公司(位於加州的San Diego):llumina公司也是一家剛成立不久的新興生技公司。這家公司的產品擁有一項非常傑出的特色，就是它們的DNA晶片是目前號稱上面探針的密度最高的晶片。這種產品可將25萬個探針放在一個類似針頭大面積的晶片上。而它的技術是將DNA片段放在一個個非常細微的小珠珠上(beads)，而晶片上則設計一個個只能放一個小珠的凹槽。由於這項設計，所以使Illumina公司的DNA晶片成為目前面積最小，密度最高的DNA晶片。而它的最大優點將會是由於這種晶片面積小、製造簡單，而它的價格勢必比Affymetrix公司的產品便宜多了，這是它的市場競爭利器。另外值得一提的是，Illumina公司號稱他們的DNA片段—beads小珠技術，將可以應用在各種不同的分析技術上，並不只在DNA晶片上，這代表Illumina公司將會有更大的行銷市場。這也是一家潛力無窮的DNA晶片生技公司，投資人可拭目以待。

[COLOR="yellow"][SIZE="4"]台灣生物晶片公司

以生物晶片而言，台灣目前宣稱投入的廠家約有10 家，實際研發且製造出商品化產品的只有3家:

晶宇生技:主要在疾病檢驗有關傳染性疾病的檢測晶片

微晶生技:主要在基因表達與食品的檢測晶片

台灣基因生技:主要在新藥開發的晶片

業界對於走出實驗室邁進市場競爭的商品化，認為代表產業結構健全性與否的象徵，台灣要走最大市場新藥開發領域，與美國超過2000家生技廠家競爭，存有起步落後且資金不足的缺點。而生物晶片疾病檢驗領域則是台灣在晶片硬體生產平台開發後，針對地區性傳染、遺傳性疾病檢測可仰賴延伸的全球應用市場。

　　然而，生物晶片的檢驗探針設計，勢將面臨美國 Affymetrix每片晶片不可超過1000點（探針）與晶片密度不可超過每平方公分 400點以上專利，這是美國以外研發生物晶片邁向商品化的關鍵門檻，大陸最大生物科技公司聯合基因，已就此與Affymetrix商談授權事宜，台灣廠家則恐有發生侵權行為的可能。

台灣生物晶片產業依現階段而言，各取不同應用市場投注心力，雖有多元性發展的展望，但也有未能集中開發代表性產品的疑慮，業界對政府輔助生技產業的角度感到惠而不實，無法與當紅電子產業相提並論，更無法與鄰近國家競爭，業者尤其質疑竹科四期竹南生技園區配地規劃方向，似乎沒有朝向世界級發展的眼光，在形勢比人弱的條件下，台灣生物晶片產業有多少發展空間?台灣生技產業是否有機會開發和製造新藥？台灣發展中藥生技產業是否正確? 這些問題要思考!!!

[COLOR="Red"][SIZE="5"]資料來源

當眷戀不再，還剩下什麼......
　　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　回憶