吃或不吃？大有學問

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編輯 Wei-Chiao Chang 報導 在歐美及其他先進國家中，肥胖是一種相當常見的慢性病。肥胖往往伴隨著其它併發症的發生，如：高血壓、糖尿病、高血脂及骨關節炎…等。肥胖的發生主要是由於身體攝取的熱量遠超過消耗的熱量，導致多餘的熱量以脂肪的形式貯存過多所致。很多因素會影響體內熱量的平衡，例如：飲食、運動、基因及生活型態…等，但是科學家們對於中樞神經系統調節食慾、能量代謝的分子機制並不清楚。 一篇刊載於《臨床研究期刊》(Journal of Clinical Investigation)的論文指出：改變下視丘POMC神經元的PIP3訊號可以影響鈉離子通道的開啟及小鼠進食情形。在這篇論文中：馬曉松博士、Frances Ashcroft教授及Jens Br?ning教授發現：剔除小鼠下視丘區域POMC神經元的一個名為：Pten的基因後，這些小鼠會出現過度進食/食慾旺盛(Hyperphagia)的現象，並造成性別差異性的食源性肥胖(diet-induced obesity)。 Pten是一種磷酸水解酵素(phosphatase)，可以代謝PIP3 (phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate)，進而抑制PIP3的下游訊息路徑。換句話說，當剔除Pten基因後，可以讓PIP3維持著高度活化狀態，具有放大PIP3訊號的效果。而放大PIP3訊號的結果就是造成基因剔除小鼠進食失調、過度肥胖。 瘦素(leptin)是一種由脂肪組織合成並分泌於血液中的傳導物質，作用於腦中樞後可以抑制食慾並促使脂肪組織的能量消耗。但是給予這些基因剔除小鼠瘦素，並無法抑制小鼠的進食。為了找出瘦素對Pten基因剔除小鼠失效的原因，馬曉松博士與其同事逐一檢測這些小鼠下視丘POMC神經元的ATP敏感性鉀離子通道。他們發現：在剔除Pten基因後，造成了小鼠POMC神經元上ATP敏感性鉀離子通道的過極化；而利用PI3K抑制劑或tolbutamide阻斷ATP敏感性鉀離子通道的活化後，POMC神經元則又恢復了對瘦素的敏感性。 之前的結果讓他們高度懷疑POMC神經元上ATP敏感性鉀離子通道的活化與否，不單單是影響瘦素效力的關鍵，也是造成小鼠食慾旺盛、食源性肥胖的主因。為了證明這個想法，他們進一步灌注鉀離子通道抑制劑－tolbutamide到小鼠腦部後，當鉀離子通道受到阻斷後，這些Pten基因剔除小鼠的過度進食情形不再發生，其體重也有顯著地下降。 這是第一次有研究報導指出：在下視丘的POMC神經元中，ATP敏感性鉀離子通道的過極化可以誘導小鼠異常進食。過去科學家們一直想尋找肥胖的成因與有效的治療藥物，而馬曉松博士、Frances Ashcroft教授及Jens Br?ning教授發現提供了中樞神經調節食慾的分子機制，也開啟了治療肥胖的另一個方向。 原始論文： Enhanced PIP3 signaling in POMC neurons causes KATP channel activation and leads to diet-sensitive obesity. J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):1886-901. Epub 2006 Jun 22. 參考來源：

• "To Eat Or Not To Eat?": How Neuronal Potassium Channel Activity Helps Us Determine The Answer

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